De Brexanolona aos Psicodélicos: A Nova Fronteira da Psiquiatria Farmacológica

Após décadas de avanços modestos na psicofarmacologia, a psiquiatria finalmente entra em uma nova era — marcada não por ajustes incrementais nas vias da serotonina, mas por incursões ousadas em territórios neurobiológicos até então inexplorados. Novos agentes, como a brexanolona — o primeiro tratamento aprovado pela FDA especificamente para depressão pós-parto — e compostos psicodélicos como psilocibina e MDMA, estão remodelando nossa compreensão sobre o que pode ser o tratamento psiquiátrico.

Essas intervenções farmacológicas emergentes oferecem a promessa de alívio rápido dos sintomas, novidade em seus mecanismos de ação e uso sinérgico com técnicas psicoterapêuticas. Para clínicos, pesquisadores e — acima de tudo — pacientes, trata-se de uma mudança há muito aguardada na forma de abordar a depressão resistente, o trauma e os transtornos do humor.

Brexanolona e a Revolução dos Neuroesteroides

Aprovada em 2019, a brexanolona é uma formulação sintética da alopregnanolona, um esteroide neuroativo que atua como modulador alostérico positivo dos receptores GABA-A. Seu mecanismo é distinto dos antidepressivos tradicionais, ao direcionar-se para o sistema inibitório do cérebro em vez das vias monoaminérgicas.

Administrada por infusão intravenosa de 60 horas, a brexanolona demonstrou melhorias rápidas e robustas na depressão pós-parto, às vezes em até 48 horas. Isso contrasta fortemente com os antidepressivos convencionais, que podem levar semanas para agir e são frequentemente menos eficazes em populações pós-parto.

Apesar de seu potencial, a brexanolona enfrenta desafios práticos: longa duração da infusão, alto custo e necessidade de monitoramento hospitalar. Felizmente, o zuranolona — um análogo oral com mecanismo semelhante — foi recentemente aprovado para transtorno depressivo maior e depressão pós-parto, oferecendo um caminho mais acessível aos pacientes.

Esses agentes representam mais do que um avanço terapêutico: refletem uma compreensão crescente da modulação gabaérgica e de seu papel no estresse, na regulação do humor e na neuroplasticidade.

Psicodélicos: Do Estigma à Ciência

Talvez o ressurgimento mais marcante na farmacologia psiquiátrica seja a reabilitação científica dos psicodélicos. Substâncias como a psilocibina (composto ativo dos “cogumelos mágicos”), MDMA, DMT e LSD estão sendo reexaminadas não como relíquias da contracultura, mas como poderosas ferramentas terapêuticas com potencial de transformar o cuidado em saúde mental.

O mecanismo de ação desses compostos geralmente envolve agonismo dos receptores 5-HT2A, o que promove a interrupção de redes neurais rígidas, aumenta a conectividade e facilita mudanças rápidas na neuroplasticidade. Em especial, a psilocibina demonstrou reduzir a atividade da default mode network — conjunto de regiões cerebrais ligadas ao pensamento autorreferencial e à ruminação, características centrais da depressão.

Ensaios clínicos recentes são encorajadores:

• A psilocibina mostrou efeitos antidepressivos sustentados após apenas uma ou duas sessões, especialmente em pacientes com depressão resistente.

• O MDMA, combinado à psicoterapia, demonstrou eficácia notável no TEPT, alcançando remissão em até 67% dos participantes em ensaios de Fase III.

• Ambos os compostos receberam a designação de Terapia Inovadora (Breakthrough Therapy) pela FDA, destacando seu potencial para aprovação acelerada, caso os resultados continuem a apoiar sua eficácia e segurança.

  
  

Considerações Clínicas e Éticas

Embora essas inovações farmacológicas sejam animadoras, também trazem consigo desafios clínicos, logísticos e éticos:

• Set e setting importam muito: as experiências psicodélicas são profundamente influenciadas pelo ambiente e pela orientação do profissional. Isso levou ao desenvolvimento de modelos de terapia assistida por psicodélicos, que exigem treinamento especializado.

• Acesso e equidade devem ser considerados: altos custos e limitações geográficas podem agravar desigualdades no cuidado em saúde mental.

• A segurança em longo prazo ainda está em estudo: embora a maioria dos ensaios mostre perfis de efeitos colaterais favoráveis, ainda são necessários mais dados sobre a durabilidade e a reprodutibilidade dos resultados.

• Persistem barreiras regulatórias: por exemplo, a brexanolona requer um programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy), e os psicodélicos permanecem classificados como substâncias de Classe I sob a lei federal.

À medida que esses tratamentos se aproximam da prática clínica convencional, estratégias de implementação cuidadosas serão cruciais.

Olhando para o Futuro

Estamos entrando em uma era farmacológica informada pela neurocircuitaria, que alinha estratégias medicamentosas a alvos neurobiológicos de formas que os tratamentos anteriores não conseguiam. O futuro pode incluir:

• Terapias combinadas que unem psicodélicos ou neuroesteroides à psicoterapia, neuromodulação ou intervenções digitais.

• Personalização baseada em biomarcadores, utilizando farmacogenômica e neuroimagem para guiar a seleção do tratamento.

• Expansão das redes de ensaios clínicos, incluindo centros acadêmicos como a UTHealth Houston, para validar essas abordagens em cenários do mundo real.

Embora cautela e ciência rigorosa devam guiar nossos próximos passos, este momento representa um raro ponto de inflexão na psiquiatria — cheio de esperança, inovação e possibilidade de transformar vidas.

Por Joao L. de Quevedo, MD, PhD. Diretor do Center for Interventional Psychiatry, UTHealth Houston

Referência Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. New England Journal of Medicine, 2022; 387:1637–1648. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206443